КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОАНТОЦИАНИДИНОВ КЛЮКВЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ТЕРАПИЮ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

Д.А. Рождественский1, В.А. Бокий2
1РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2УЗ «Городская клиническая больница скорой помощи им. В.О. Морзона»

Под инфекциями мочевых путей (ИМП) понимают состояния, которые характеризуются наличием у пациента клинической симптоматики со стороны органов мочеполовой системы и присутствием в моче одного или более видов микроорганизмов, в количестве, превышающем физиологический порог (обычно 102–103 колониеобразующих единиц [КОЕ]/мл). О рецидивирующих ИМП говорят в случае повторных обострений (микробиологическое исследование мочи выявляет тот же тип возбудителя, что и в предыдущих эпизодах), либо реинфекциях (обнаруживается новый тип возбудителя), возникающих с частотой 2 и более случаев за 6 месяцев, либо 3 и более случаев за 1 год [11].
Подавляющее большинство ИМП вызывается микроорганизмами, в норме колонизирующими нижние отделы мочевыводящих путей. На первом этапе развития ИМП наблюдается периуретральная колонизация и восходящее распространение микроорганизмов по уретре, на втором – адгезия бактерий к уроэпителию слизистых оболочек за счет специфических образований – фимбрий I и P-типов (опосредованная CD14 антигенами) с запуском воспалительной иммунной реакции через Toll-like рецепторы 4-го типа и формированием активного пула медиаторов воспаления (интерлейкина-8, фактора некроза опухоли α, трансформирующего фактора роста β и ЦОГ-2 опосредованных простагландинов), которые и вызывают дальнейшее повреждение мезенхимы мочевыводящих путей и лоханок почек (см. рис. 1) [22].

Рисунок 1. Патоненез микробной колонизации мочевых путей и формирования воспалительного ответа TLR4 – Toll-like рецепторы 4-го типа, TNFα – фактор некроза опухоли α, TGFβ – трансформирующий фактор роста β, COX-2 – циклооксигеназа 2-го типа. Цит. по [22]

Цель лечения ИМП – предотвращение рецидивов инфекции и перехода острых форм заболевания в рецидивирующие. Как правило, традиционный подход большинства рекомендаций по профилактике рецидивов заключается в длительном регулярном ежедневном или посткоитальном приеме низкодозовых антибактериальных средств, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, нитрофурантоин, фторхинолонов. Длительный их прием, эффективный при первичных курсах, в последующем может приводить к формированию микробной устойчивости. Поэтому приходится периодически менять лекарственную терапию, комбинировать синтетические противомикробные средства с фитотерапевтическими (хвощ полевой, трава брусничника, клюквенный сок).
В настоящей статье приведен фитофармакологический анализ основных действующих компонентов плодов клюквы и клюквенного сока – проантоцианидинов, а также доказательная база эффективности их применения при мочевых инфекциях.
Фитохимический состав клюквенного сока. Плоды (ягоды) клюквы на 88% состоят из воды со сложной смесью органических кислот, витамина С, флавоноидов, антоцианидинов, катехинов и тритерпеноидов в форме иридоидных гликозидов. В табл. 1 представлены основные биологически активные вещества клюквенного сока [3, 26, 32]. Натуральный клюквенный сок обладает плохими органолептическими свойствами: он очень кислый (pH<2,5) и горький, даже в сочетании с традиционными подслащивающими средствами. Содержание органических кислот в соке составляет 2,7–3,6%, витамина С – 200 мг/кг свежих ягод. Специфический кисловато-вяжущий вкус сока и ягод обусловлен, однако, не кислотами и витамином С, а иридоидными гликозидами.

Таблица 1. Основные биологически активные компоненты клюквенного сока

Органические кислоты
Флавоноиды
Иридоидные гликозиды
Антоцианидины

Бензойная
О-гидроксибензойная
М-гидроксибензойная
Р-гидроксибензойная
2,3-дигидроксибензойная
Транскоричная кислота
Гидроксикоричная
Фталевая кислота
Ванильная кислота
Феруловая кислота
Кофейная кислота
Горчичная кислота
Хинная кислота
Яблочная кислота
Шикимовая кислота
Лимонная кислота

(–)-эпикатехин
Катехин
Кверцетин
Метоксикверцетин
Мирицетин
Метоксимирицетин
Диметоксимирицетин
Прунин
Флоридин

Монотропеин
6,7-дигидромонотропеин
Кумароил

Пеонидин
Цианидин
Пеларгонидин
Петунидин
Проантоцианидины:
тример А-типа;
димер А-типа;
димер В-типа

Основной компонент, который, как полагают, делает клюквенный сок эффективным при профилактике рецидивов ИМП – проантоцианидины. Эти растительные полифенольные флавоноиды присутствуют в значительном количестве в овощах, ягодах, фруктах и орехах. Ежедневное потребление биофлавоноидов с растительной пищей в европейских странах достигает 1,5 г [19].
Олигомерные проантоцианидины составляют основную (до 80%) часть потребляемых человеком биофлавоноидов, это одни из самых интересных и важных для человека представителей растительных полифенольных соединений. Ими богаты растения, фрукты и натуральные напитки, которые использовались человеком в значительных количествах с незапамятных времен. Употребление вина, например, насчитывает уже более 6000 лет. Кроме вина в список продуктов питания, богатых проантоцианидинами и их предшественниками – мономерными катехинами, входят виноград, яблоки, бобы, пшеница, а также какао, кофе, яблочный сидр, чай всех видов.
При этом проантоцианидины всех вересковых (в том числе и клюквы) уникальны и отличаются от привычных для нашего организма проантоцианидинов винограда, яблок, чая и шоколада. Во всех перечисленных продуктах содержатся так называемые проантоцианидины В-типа (или односвязанные димеры). Структурной же единицей проантоцианидинов клюквы является флавоноид эпикатехин (рис. 2а), который образует как односвязанные димерные проантоцианидины типа В (рис. 2б), так и уникальные для вересковых бисвязанные проантоцианидины типа А в виде димеров и тримеров (рис. 2 в, г) [1].

Рисунок 2. Проантоцианидины клюквы: а – мономерная единица проантоцианидина (–)-эпикатехин, б – проантоцианидин димер В-типа; проантоцианидины А-типа: в – димер, г – тример

Клиническая фармакодинамика компонентов клюквенного сока. Входящие в состав клюквенного сока биологически активные вещества обладают несколькими видами фармакологической активности, позволяющими защитить слизистые оболочки мочеполовой системы от колонизации патогенной микрофлорой:
1. Прямая противомикробная активность. Компоненты клюквенного сока проявляют бактериостатическое действие в отношении различных видов микроорганизмов: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faeceum, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis. Эффект наблюдается только при условии потребления концентрированного сока (1:2–4) или сухого извлечения из него [7]. Бактериостатическое действие обычного сока в 2–4 раза ниже [1].
2. Ингибирование адгезии микроорганизмов к поверхности эпителия слизистых оболочек. Клюквенный сок содержит два типа ингибиторов адгезии бактерий: ингибиторы I- и P-фимбрий микробной клетки [14, 30]. Ингибирующая способность сока сохраняется даже при использовании его разведения 1:100 (хотя и снижается при этом более чем в 4 раза). Наиболее чувствительны к ингибирующему эффекту грамотрицательные бактерии Escherichia coli, Enterococcus faeceum, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [14, 30]. Способность клюквенного сока ингибировать адгезию микроорганизмов зависит от содержания в нем проантоцианидинов А-типа и является дозозависимой. Так, проантоцианидины А-типа ингибируют адгезию уже в концентрации 60 мкг/мл, а проантоцианидины В-типа – в концентрациях свыше 1200 мкг/мл (рис. 3). В коммерческих препаратах на основе извлечений из клюквы (ИК) содержание проантоцианидинов стандартизируют на уровне 9 мг/г порошка [7, 13].

Рисунок 3. Влияние проантоцианидинов из различных соков на адгезивную способность культуры E. Сoli в моче человека после употребления 240 мл различных соков и напитков. Содержание проантоцианидинов: сок клюквы – 83 мг, яблока – 0,27 мг, винограда – 39,1 мг, зеленого чая – 4,4 мг на порцию 2 г, шоколада – 106 мг на порцию 40 г

Молекулярный механизм защиты организма от уропатогенов при введении проантоцианидинов клюквы. Ранее полагали, что механизма действия извлечений из клюквы связан с закислением (ацидификацией) мочи за счет содержащихся в соке ягоды органических кислот, которые экскретируются в мочу (салициловая кислота, а также хинная и бензойная кислоты, которые метаболизируются в почках до гиппуровой кислоты). Однако, с одной стороны, количество сока, который должен выпить пациент, чтобы обеспечить подкисление своей мочи столь велико, что это вызывает сомнения в его реализации, с другой стороны – исследования с ацидифицирующими агентами (хлоридом аммония) показали, что само по себе подкисление мочи не оказывает никакого бактериостатического действия [4, 27].
В исследовании [29] показано, что P-фимбрии бактерий в процессе адгезии взаимодействуют с маннозоподобными структурами на CD14-антигенов клеток, именно этот процесс запускает сборку (кластеризацию) CD14-антигенов и их взаимодействие с Toll-like-рецепторами 4-го типа (TLR4). Проантоцианидины клюквы содержат метил-γ-D-маннопиранозидный участок (γММ), который выступает в роли конкурентного ингибитора Р-фимбрий бактерий. Он связывается с ними и необратимо экранирует их таким образом, что фимбрии бактерий теряют способность взаимодействовать с CD14- антигенами клетки. В результате бактерии теряют способность к фиксации на эпителии мочевыводящих путей и элиминируются из них.
Кроме того, под влиянием фиксированных на фимбриях проантоцианидинов фимбрии утрачивают способность к росту, становятся более короткими (сокращаются с 148 до 48 нм) за счет «уплотнения» структуры входящих в их состав протеинов [5, 29].
Клиническая фармакокинетика проантоцианидинов. После приема внутрь клюквенного сока или ИК в моче человека можно обнаружить 6 из 12 антоцианидинов – продуктов метаболизма проантоцианидинов. Количество экскретированных антоцианидинов составляет более 90% от общего количества проантоцианидинов в выпитом соке или принятом извлечении из него: пеонидин 3-О-галактозид составляет 56,1% всех антоцианидинов, цианидин 3-О-галактозид –14,3%, пеонидин 3-О-арабинозид – 14,1%, цианидин 3-О-арабинозид – 12,0%. Пик секреции антоцианидинов приходится на 3–6-й часы после употребления сока клюквы и продолжается в течение 12 часов [36].
Клиническая эффективность проантоцианидинов. Убедительных данных о том, что клюквенный сок (в чистом виде или в виде извлечений проантоцианидинов в дозах 400–800 мг) оказывает положительный эффект в отношении острой ИМП пока нет. Однако результаты большого числа рандомизированных клинических испытаний (РКИ) убедительно доказывают его профилактические свойства в отношении предупреждения рецидивов ИМП у взрослых, беременных женщин, детей (табл. 2).

Таблица 2 Сравнительная характеристика основных рандомизированных клинических испытаний клюквенного сока при профилактике ИМП

Популяция
Лечение
Результаты исследования
РКИ
Женщины с рецидивирующими ИМП

19 женщин 28–44 лет, РКИ ДС ПК

ИК 400 мг 1 раз в день 3 месяца в сравнении с плацебо Частота рецидивирования составила 2,4 рецидива в год на фоне приема ИК и 6 рецидивов в год в период плацебо (p<0,005).
[6]

149 женщин моложе 55 лет, РКИ ПК

Концентрат сока 50 мл/сут 6 мес в сравнении с группой без лечения и группой приема Lactobacillus GG 100 мл/сут В первые 6 мес. частота рецидивирования составила 16% в группе сока, 39% в группе Lactobacillus GG, 36% в группе без лечения. Снижение абсолютного риска в группе сока составило 20% (95% ДИ: 3–36; р=0,023; ЧПП=5 [95%ДИ: 3–34]). Спустя 12 мес. частота рецидивирования составляла 24% в группе сока, 43% в группе Lactobacillus GG, 38% в группе без лечения.
[25]

150 женщин 21–72 лет, РКИ ПС ПК

Сок 250 мл 3 раза в день, ИК 1:30 2 раза в день и плацебо на протяжении 12 мес. Доля пациентов с обострениями составила 32% в группе плацебо, 20% в группе сока (р<0,05), 18% в группе ИК (p<0,05)
[33]
12 женщин с ИМП >6 рецидивов в год, 25–75 лет ИК 200 мг 2 раза в день 12 недель Не было обострений во время исследования, в периоде 2-летнего последующего наблюдения у 8 женщин, принимающих 150–300 мг ИК в сутки, не было обострений ИМП.  
Пациенты с неврологической патологией (неврогенным мочевым пузырем)

135 пациентов с рассеянным склерозом, РКИ ДС ПК

ИК 8000 мг 1 раз в день 6 месяцев в сравнении с плацебо Частота ИМП составила в группе 34,6% в группе клюквы и 32,4% плацебо (p>0,05.)
[20]

305 пациентов со спинальной травмой, РКИ ДС ПК

Метенамин 1 г 2 раза в день, ИК 800 мг 2 раза в день, комбинация Метенамин+ИК, плацебо, 2-летнее наблюдение Ни в группе метенамина, ни в группе ИК, ни в группе комбинации метенамин+ИК не было обнаружено снижения частоты ИМП. Показатели отношения рисков: в группе метенамина ОР=0,96 (95%ДИ 0,68–1,35; р=0,75), в группе ИК ОР=0,93 (95%ДИ 0,67–1,31; р=0,91), в группе метенамин+ИК ОР=0,93 (95%ДИ 0,56–1,55; р=0,91).
[31]
Пациенты геронтологического профиля

153 пациента домов престарелых, РКИ ДС ПК

Клюквенный коктейль 300 мл/сут или плацебо на протяжении 6 мес. В группе клюквы на 58% снижался риск выраженной бактериурии (>105 КОЕ/мл) и пиурии по сравнению с контролем, ОР=0,42 (95%ДИ 0,23-0,76; р=0,004). Эффект не зависел от предыдущего анамнеза в отношении тяжести существовавшей ИМП.
[28]

376 пациентов в возрасте >60 лет, РКИ ДС ПК

Клюквенный котейль150 мл × 2 р/сут или плацебо на протяжении 35 дней Частота развития ИМП составила 7,4% в группе плацебо и 3,7% в группе клюквы (р>0,05). Частота развития нежелательных реакций составила 13,6% в группе плацебо, 7% в группе клюквы (р>0,05).
[9]
Беременные женщины

188 беременных до 16 недель гестации, РКИ ДС ПК

Концентрат клюквенного сока 240 мл 3 раза в сутки, альтернативно 240 мл/сут с завтраком. Плацебо 240 мл 3 раза в сутки Способность мочевой культуры к уроэпителиальной адгезии составила 66±31% в группе клюквы 3 раза в сутки, 79±29% в группе альтернативного режима и 77±25% в группе плацебо (р=0,03). Отказались от лечения 39% пациентов в связи с раздражением ЖКТ в виде тошноты, рвоты, диареи и нарушений вкусовых ощущений.
[8]
Дети с неврогенным мочевым пузырем
40 детей с мочевым катетером, РКИ Клюквенный коктейль 15 мг/кг в сутки в 4 приема 6 мес. и вода 6 мес., общее наблюдение 12 мес. 12 пациентов выбыли из исследования в связи с непереносимостью клюквенного коктейля. Не было отличий в числе пациентов с негативными результатами исследования мочевой культуры, бессимптомной ИМП и клинически выраженной ИМП на фоне приема коктейля и воды.
[10]

П р и м е ч а н и е : ИК – извлечение из клюквы, стандартизированное по проантоцианидинам, 95% ДИ – 95% доверительный интервал, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, РКИ – рандомизированное клиническое исследование, ДС – двойное слепое, ПС – простое слепое, ПК – плацебо контролируемое.

Эксперты Кохрейновской базы данных в 2004 г. выполнили метаанализ на основании 7 рандомизированных клинических испытаний и выявили, что прием извлечений из клюквы снижает частоту ИМП в течение 12 месяцев на 39% (ОР=0,61; 95% ДИ 0,40–0,91; р<0,05) [17]. При этом в рамках сравнительного анализа различий в эффективности сока клюквы и ИК в форме капсул не было; ОР=1,11; 95% ДИ 0,49–2,50. Однако жалоб на ЖКТ-осложнения при приеме ИК в капсулах было в 5 раз меньше. 
В 2007 г. анализ был проведен повторно [15]. В реанализ было включено 1011 пациентов, дополнительно к плацебо была введена еще одна контрольная группа: пациенты принимали эубиотики из группы лекарственных средств на основе Lactobacillus GG. Результаты анализа оказались прежними: эффективность извлечений клюквы превосходила плацебо и эубиотические средства на 35% (ОР=0,65; 95% ДИ 0,46–0,90) [15].
Реанализ 2008 г. основывался на данных 1049 пациентов из 10 РКИ и также подтвердил эффективность извлечений из клюквы, не изменив окончательной оценки 2007 г.: ОР=0,65; 95% ДИ 0,46–0,90 [16].
Таким образом, доказано, что регулярное применение извлечений из клюквы в дозе 400–800 мг по проантоцианидинам снижает риск обострений хронических форм ИМП в течение года на 35%.
Переносимость и безопасность. Заставляют пациентов прекратить прием лекарственных средств на основе извлечений из клюквы в дозе по проантоцианидинам 400-1200 мг/сут чрезмерное повышение мочеотделения и появление изжоги вследствие возрастания кислотности желудочного сока.
Прием извлечений из клюквы и клюквенного сока повышает риск мочекислого уролитиаза и снижает риск апатитного (оксалатного) и струвитного уролитиаза. По данным анализа мочи у пациентов, принимавших извлечения из клюквы, прием ИК уменьшает экскрецию оксалатов и цитратов на 31% (р<0,001), кальция – на 30% (р=0,0031), фосфатов – на 24% (р=0,0139), понижает концентрацию насыщения для мочевой кислоты на 54% (p<0,001) [21].
Лекарственные взаимодействия. Флавоноиды, содержащиеся в извлечениях из клюквы и клюквенного сока, являются субстратами метаболизма системы цитохромов. Влияя на их активность, они способны изменить метаболизм лекарственных средств, которые также вовлечены в данную систему (табл. 3).

Таблица 3. Влияние флавоноидов на активность системы цитохромов [12]

Тип цитохрома
Вид активности
Агонист/индуктор Антагонист Не влияет
1А1

Кверцетин
Галангин
Диосмин
Диосмектин
Тангеретин
Флавон
Апигенин

Кверцетин
Кемпферол

Генистеин
Эквол
Пренилхалконы
Пренилфлавононы

1А2

Тангеретин
Флавон
Апигенин

 

Генистеин
Эквол

2В1/2В2

Флаванон
Флавон
Танжеретин

   
3А4

Флавон
Тангеретин

Нарингенин
Бергамоттин
Флаволигнан
Силимарин
Биапигенин
Гиперфорин

 

Помимо системы цитохромов, флавоноиды оказывают индуцирующее воздействие на некоторые ферменты II фазы метаболизма лекарств, в частности глютатион-S-трансферазы и УДФ-глюкуронил-трансферазы. Установлена их способность тормозить активность ароматазы – ключевого фермента биосинтеза эстрогенов [12].
Считается, что наиболее критическим видом лекарственного взаимодействия для флавоноидов клюквенного сока является его способность ингибировать активность цитохрома CYP3A4 за счет наличия в нем нарингенина, бергамотина и биапигенина, а также антоцианидинов. Активность цитохрома кишечной стенки при этом снижается на 12–18%, что приводит к возрастанию системной биодоступности лекарственных средств (например, у нифедипина – в 1,61 раза, клиренс снижается на 44%) и снижению биодоступности пролекарств (например, у циклоспорина А – на 6,6%) [35, 24].
Имеются сообщения о влиянии клюквенного сока на эффект варфарина [34]. Употребление клюквенного сока на фоне приема варфарина приводит к увеличению показателей МНО (международного нормализованного отношения) для протромбинового времени в 6–50 раз, вызывая желудочные и перикардиальные кровотечения [23]. Полагают, что это связано с влиянием клюквенного сока на активность цитохрома CYP2D6 и субъединицы 1 комплекса витамин К – эпоксидредуктаза (VKORC1).
Белорусский фармацевтический рынок препаратов клюквы. Отечественный фармацевтический рынок до недавнего времени не мог предложить никаких лекарственных средств на основе извлечений из клюквы. В обращении находились только биологически активные добавки (БАД) к пище на основе компонентов клюквы, которые (как и другие БАД) не могут рассматриваться как средства терапии по ряду причин:
– регистрация БАД осуществляется по заявительному принципу, т.е. содержание в них биологически активных веществ не контролируется, создавая предпосылки для злоупотреблений (несоответствия содержания биологически активных веществ заявленному количеству);
– используемое для производства БАД сырье не относится к стандартизованному и сырью фармакопейного качества, т.е. каждая серия БАД отличается от другой содержанием биологически активных веществ;
– БАД не проходят клинических испытаний и не имеют в своем регистрационном портфеле каких-либо реальных доказательств эффективности.
Эти три причины заставили системы здравоохранения всех государств мира отказаться от использования БАД как средств профилактики у пациентов. Данные продукты рассматриваются исключительно как источники пищевых биологически активных веществ для здорового человека.
На российском и украинском рынках представлен стандартизированный БАД клюквы «Монурель Превицист», содержащий 36 мг проантоцианидинов. Украинский рынок также предлагает БАД «Ноцисталь», который содержит 250 мг экстракта Vaccinium macrocarpon с высоким содержанием проантоцианидинов, однако их количество не стандартизируется. Данный БАД разработан как форма пролонгированного действия, обеспечивающая постепенное высвобождение проантоцианидинов в кишечнике в течение 12–16 часов, что позволяет перейти на однократный прием в сутки.
Белорусский фармацевтический рынок предлагал четыре БАД разных производителей: «Уринал», «Монурель Превицист», «Уропрофит», «Кранберри+С» (табл. 4). Как нетрудно заметить, в трех из четырех продуктов стандартизация содержания проантоцианидинов вообще не предусмотрена, то есть рассчитывать на какой-либо эффект от их применения невозможно.

Таблица 4. БАД к пище на основе извлечений из клюквы

Наименование, производитель
Содержание проантоцианидинов

Стоимость, у.е.,  упаковка (DDD)

Уринал; Wallmark, Чехия
?
5,1  (NA)
МонурельПревицист; Zambon, Италия
36 мг
11,7 (4,3)
Уропрофит*; Экомир, Россия
?
6,1  (NA)
Кранберри+С; Аконитум, Литва
?
4,6  (NA)

П р и м е ч а н и е : NA – не применимо,* – капсулы «Уропрофит» «стандартизируются» не по содержанию проантоцианидинов, а по содержанию органических кислот (25 мг суммы бензойной, яблочной и лимонной кислот). Как уже было указано выше, уровень органических кислот никак не связан с профилактическим действием в отношении ИМП.

В 2013 г. белорусское фармацевтическое предприятие «Минскинтеркапс» вывело на рынок новое лекарственное средство собственного производства на основе стандартизованного экстракта клюквы – Цистивит. Препарат выпускается в виде мягких желатиновых капсул, содержащих стандартизованный по проантоцианидинам экстракт клюквы (каждая капсула содержит 36 мг проантоцианидинов). Рекомендуемый режим дозирования цистивита для профилактики и в комплексном лечении заболеваний мочевыводящих путей: 1 капсула на ночь, запивая стаканом воды, курс приема 2–4 недели. Курсы можно повторять ежемесячно на протяжении 3 месяцев. 
Цистивит – единственное на отечественном рынке лекарственное средство, в котором постоянно контролируется содержание проантоцианидинов. Его применение, помимо стабильных показателей качества, эффективности и безопасности, также оправданно экономически. Ориентировочная стоимость упаковки (30 капсул) лекарственного средства составляет 6 долларов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. A-Type ProanthocyanidinTrimers from Cranberry that Inhibit Adherence of Uropathogenic P-Fimbriated Escherichia coli / L.Y.Foo, Y.Lu, A.B.Howell, N.Vorsa // J. Natural Products. – 2000. – Vol.63, N9. – P. 1225-1228.
2. Cavanagh H.M.A., Hipwell M., Wilkinson J.M. // J. Med. Food. – 2003. – Vol.6. – P.57–61.
3. Cranberry and prevention of urinary tract infections in children / Fanos V., Atzei A., Zaffanello M. et al. // J. Chemother. – 2006. – Vol.18, № 3. – P.21–24.
5. Cranberry changes the physicochemical surface properties of E. coli and adhesion with uroepithelial cells / Y.Liu, A.M.Gallardo-Moreno, P.A.Pinzon-Arango et al. // Coll. Surf. B: Biointerfaces. – 2008. – Vol.65. – P.35–42.
6. Cranberry concentrate: UTI prophylaxis / E.B.Walker, D.P.Barney, J.N.Mickelson et al. // J. Fam. Prac. – 1997. – Vol.45. – P.167–168.
7. Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells. / K.Gupta, M.Y.Chou, A.Howell et al. // J. Urol. – 2007. – Vol.177. – P.2357–2360.
8. Daily cranberry juice for the prevention of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized, controlled pilot study / D.A.Wing, P.J.Rumney, C.W.Preslicka et al. // J. Urol. – 2008. – Vol.180. – P.1367–1372.
9. Does ingestion of cranberry juice reduce symptomatic urinary tract infections in older people in hospital? A doubleblind, placebo-controlled trial / M.E.T.McMurdo, L.Y.Bissett, R.J.G.Price et al. // Age Ageing. – 2005. – Vol.34. – P.256–261.
10. Efficacy of cranberry in prevention of urinary tract infection in a susceptible pediatric population / M.M.R.Foda, P.F.Middlebrook, C.T.Gatfield et al. // Can. J. Urol. – 1995. –Vol.2. – P.98–102.
11. Guay D. // Drugs. – 2009. – Vol.69, N7. – P.775–807.
12. Hodek P., Trefil P., Stiborova M. // Chem. Biol. Interact. – 2002. – Vol.139. – P.1–21.
13. Inhibition of uropathogenic Escherichia coli by cranberry juice: a new antiadherence assay / A.Turner, S.-N.Chen, M.K.Joike et al. // J. Agric. Food Chem. – 2005. – Vol.53. – P.8940–8947.
14. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells / D.Zafriri, I.Ofek, R.Adar et al. // Antimicrob. Agents Chemother. – 1989. – Vol.33. – P.92–98.
15. Jepson R.G., Craig J. // Mol. Nutr. Food Res. – 2007. – Vol. 51. – P.738–745.
16. Jepson RG, Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008. – N1. – CD001321.
17. Jepson R.G., Mihaljevic L., Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2004. – N2. – CD001321.
18. Kessler T., Jansen B., Hesse A. // Eur. J.Clin.Nutr. – 2002. – Vol.56. – P.1020–1023.
19. Kuhnau J. The flavonoids. // World Rev. Nutr. Diet. – 1976. – Vol.24, N1. – P.117–191.
20. McGuinness S.D., Krone R., Metz L.M. // J. Neurosci. Nurs. – 2002. – Vol.34. – P.4–7.
21. McHarg T., Rodgers A., Charlton K. // B. J. U. Int. – 2003. – Vol.92. – P.765–768.
22. Montini G., Tullus K. Hewitt I. // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol.365, N3. – P.239–250.
23. Pharmacodynamicinteraction of warfarin with cranberry but not with garlicin healthy subjects / M.M.Abdul, X.Jiang, K.M.Williams et al. // Br. J.Pharmacol. – 2008. – Vol.154. – P.1691–1700.
24. Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics ofcyclosporine in humans / J.Grenier, C.Fradette, G.Morelli et al. // Clin.Pharmacol.Ther. – 2006. – Vol. 79. – P.255–262.
25. Randomized trial of cranberry-lingonberry juice and lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women / T.Kontiokari, K.Sundqvist, M.Nuutinen et al. // BMJ. – 2001. – Vol.322. – P.1571–1573.
26. Raz R., Chazan B., Dan M. // Clin. Infect. Dis. – 2004. – Vol.38. – P.1413–1419.
28. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice / J.Avorn, M.Monane, J.A.Gurwitz et al. // JAMA. – 1994. – Vol.271. – P.751–754.
29. Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli / Y.Liu, M.A.Black, L.Caron et al. // Biotechnol. Bioengineer. – 2006. – Vol.93. – P.297–305.
30. Sobota A.E. // J. Urol. – 1984. – Vol.131. – P.1013–1036.
31. Spinal-injured neuropathic bladder antisepsis (SINBA) trial / B.B.Lee, M.J.Haran, L.M.Hunt et al. // Spinal Cord. – 2007. – Vol.45. – P.542–550.
32. Stapleton A. // Infect. Dis. Clin. North. Am. – 2003. – Vol.17. – P.457–471.
33. Stothers L. // Can. J. Urol. – 2002. – Vol.9. – P.1558–1562.
34. Suvarna R., Pirmohamed M., Henderson L. // BMJ. – 2003. – Vol.327. – P.1454.
35. Uesawa Y., Mohri K. // J. Pharm.Pharmacol. – 2006. – Vol.58. – P.1067–1072.
36. Urinary excretion of anthocyanins in humans after cranberry juice ingestion / R.Ohnishi, H.Ito, N.Kasajima et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. – 2006. – Vol.70. – P.1681–1687.

#fc3424 #5835a1 #1975f2 #2fc86b #fbeac9 #140f10441 #020613191828